公元5世紀中葉至7世紀中葉，在這個狹窄的吐魯番盆地中，曾先後出現四個獨立王國，分別是闞氏高昌、張氏高昌、馬氏高昌及麴氏高昌。

五胡亂華年間，柔然攻高昌，滅高昌北涼沮渠氏，立闞伯周為高昌王，為高昌建國之始。闞伯周死後，子義成繼位。後闞義成兄闞首歸弒義成篡位。不久闞首歸被高車王阿伏至羅所殺。後來張孟明、馬儒相繼為王，被國人弒殺，高昌人推舉馬儒長史麴嘉為王，是為闞氏高昌、張氏高昌、馬氏高昌、麴氏高昌四代政權，麴氏享國最久。

麴嘉王時，懨撻伐焉耆，焉耆向高昌麴嘉王求救，麴嘉王派次子為焉耆國王，高昌勢力開始壯大。

隋開皇中突厥曾破高昌城，大業五年遣使朝貢，並出兵協助隋朝攻打高句麗。貞觀初年，高昌王麴文泰曾親自到長安覲見太宗皇帝，貢獻方物。

後麴文泰依附西突厥，阻遏西域各國透過其境向唐入貢，併發兵襲擾內附的伊吾、焉耆等國。由於高昌位於唐王朝通往西域各國的交通要道，地理位置重要，故太宗決心除掉這個障礙。

貞觀十三年，太宗徵召麴文泰入朝，麴文泰稱疾不至。十二月初四，太宗詔令侯君集為交河道行軍大總管，左屯衛大將軍薛萬均為副總管，率步騎數萬及突厥契必合力之眾征討高昌。貞觀十四年，高昌為唐所滅，置高昌縣，後設安西都護府統之。安史之亂時高昌被回鶻侵佔。

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